Алимта

Действующие вещества: пеметрексед (в форме пеметрекседа динатрия гептагидрата) 500 мг.
Вспомогательные вещества: маннитол - 500 мг, хлористоводородной кислоты раствор 10% и/или натрия гидроксида раствор 10% (добавляют в процессе производства для установления pH) - q.s.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Вводят в/в в виде инфузии. Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы лечения, функции печени.

• Миелосупрессия (абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл, тромбоцитов < 100 000/мкл);
• выраженная почечная недостаточность (КК < 45 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие данных по безопасности и эффективности);
• одновременное применение с вакциной для профилактики желтой лихорадки;
• повышенная чувствительность к пеметрекседу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: следует применять препарат при нарушении функции печени, при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, в т.ч. инфаркте миокарда и нарушении мозгового кровообращения.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥ 0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия; часто - тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея; часто - повышение активности АЛТ и АСТ, запор, боли в животе.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь/шелушение; часто - кожный зуд, алопеция, многоформная эритема.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная или моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - лихорадка, присоединение вторичных инфекций без нейтропении, фебрильная нейтропения, аллергические реакции.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, изжога, повышение активности АЛТ и АСТ; нечасто - повышение активности ГГТ.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - алопеция; часто - сыпь/шелушение.
Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная невропатия, нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина; часто - снижение КК, почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - присоединение вторичных инфекций, конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, повышение температуры тела.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии пеметрекседом в качестве поддерживающей терапии у пациентов с отсутствием прогрессирования после первой линии (местно-распространенный или метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥0,1% и < 1%);
• редко ( < 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия; часто - лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, анорексия; часто - рвота, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, стоматит, диарея, запор, повышение активности АЛТ и АСТ. Со стороны кожи и кожных придатков: часто - сыпь/шелушение, алопеция, кожный зуд; нечасто - многоформная эритема. Со стороны периферической нервной системы: часто - сенсорная и моторная невропатия. Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение клубочковой фильтрации, почечная недостаточность. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - суправентрикулярная аритмия. Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - отеки, болевой синдром, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, лихорадка без нейтропении, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, головокружение; нечасто - аллергические реакции, тромбоэмболия легочной артерии.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в комбинации с цисплатином (злокачественная мезотелиома плевры) с добавлением фолиевой кислоты и витамина В₁₂, представлены в соответствии со следующей частотой:

• очень часто (≥10%);
• часто (≥1% и < 10%);
• нечасто (≥ 0,1% и < 1%);
• редко (< 0,1%).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, анорексия, стоматит/фарингит, диарея, запор; часто - диспепсия, повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - сыпь, алопеция.
Со стороны периферической нервной системы: очень часто - сенсорная невропатия; часто - нарушение вкуса; нечасто - моторная невропатия.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - повышение концентрации сывороточного креатинина, снижение КК; часто - почечная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - аритмия.
Со стороны дыхательной системы: часто - боли в грудной клетке.
Прочие: очень часто - повышенная утомляемость; часто - конъюнктивит, обезвоживание, фебрильная нейтропения, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, крапивница.
Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении пеметрекседа в других клинических исследованиях
Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные побочные явления, включая инфаркт миокарда, стенокардию, инсульт, преходящее нарушение мозгового кровообращения, наблюдались нечасто при применении пеметрекседа в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при этом в основном у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых нарушений.
Также нечасто сообщалось о случаях панцитопении, эзофагита/лучевого эзофагита.
В редких случаях отмечалось развитие гепатита потенциально тяжелой степени. При применении пеметрекседа были зарегистрированы случаи колита (в т.ч. кишечное и ректальное кровотечение, иногда с летальным исходом; перфорация стенки кишки, некроз стенки кишки и воспаление слепой кишки) и интерстициального пневмонита с дыхательной недостаточностью, иногда с летальным исходом (нечасто).
По результатам клинических исследований приблизительно у 1% пациентов отмечалось развитие сепсиса, в некоторых случаях с летальным исходом.
Постмаркетинговые данные
Нечасто - отеки, ишемия конечностей в некоторых случаях с развитием некроза, острая почечная недостаточность, лучевой пневмонит; редко - у пациентов, ранее получавших лучевую терапию, отмечались случаи повторного развития кожных реакций, подобных лучевым (анамнестическая реакция на облучение) при последующем назначении пеметрекседа; также были зарегистрированы случаи буллезного дерматита, включающие синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях с летальным исходом; редко сообщалось о случаях развития гемолитической анемии, анафилактического шока.

Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Пеметрексед является антагонистом фолиевой кислоты, действующим на многие мишени ее метаболизма и ингибирующим in vitro тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазу (GARFT), которые являются ключевыми фолат-зависимыми ферментами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Пеметрексед поступает в клетки с помощью переносчика восстановленных фолатов и белковых фолат-связывающих транспортных систем. Поступая в клетку, пеметрексед быстро и эффективно превращается в полиглутаматные формы с помощью фермента фолилполиглутаматсинтетазы.
Полиглутаматные формы задерживаются в клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Полиглутаминирование - это процесс, зависимый от времени и концентрации, который встречается в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутаминированных метаболитов увеличен период полувыведения, вследствие этого увеличивается действие препарата в опухолевых клетках.
При комбинированном применении пеметрекседа и цисплатина в исследованиях in vitro наблюдался синергизм противоопухолевого действия.
Фармакокинетика
Распределение
В равновесном состоянии V_d пеметрекседа составляет 9 л/м². Связывание с белками плазмы – около 81%.
Метаболизм
Пеметрексед ограниченно подвергается метаболизму в печени.
Выведение
Общий плазменный клиренс пеметрекседа составляет 92 мл/мин, T_1/2 из плазмы составляет 3,5 ч у пациентов с нормальной функцией почек. В первые 24 ч после введения 70-90% препарата выводится почками в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При выраженной почечной недостаточности связывание пеметрекседа с белками плазмы не изменяется.

Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.
Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.
Перед началом применения абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500/мкл, тромбоцитов ≥100 000/мкл.
Назначение фолиевой кислоты и витамина В₁₂ снижает токсичность пеметрекседа и необходимость уменьшения дозы при гематологической и негематологической токсичности 3-4 степени, в т.ч. нейтропении, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3-4 степени.
Больным с клиническими проявлениями асцита и плеврита необходимо дренирование выпота перед началом применения пеметрекседа, т. к. влияние этих состояний на действие пеметрекседа не известно.
Пеметрексед не рекомендуется применять в педиатрии, т.к. безопасность и эффективность применения у детей не установлена.

1. Государственный реестр лекарственных средств;
2. Анатомо-терапевтическо-химическая классификация (ATX);
3. Нозологическая классификация (МКБ-10);
4. Официальная инструкция от производителя.